激素治疗对认知和情绪的影响

作者：李雷 单位：北京协和医院 来源：协和妇产科文献月报

2014-6-6 阅读

这是Fertil Steril的综述^[1]。

摘要：激素治疗对于认知和情绪的影响有大量互相矛盾的研究结论，激素剂型和用量、应用方法、开始时间、治疗时间和参与者的健康状况都存在研究上的异质性。总体上，绝经时应用经皮雌激素和微粒化的黄体酮能够改善认知和情绪问题。

    雌激素与那些促进体格、认知和感情功能的生物系统协同工作。比较突出的是，雌激素对于中枢神经系统具有保护功能，这些效应在于：

•  组织作用：从发育最关键阶段开始，作用于神经数量、形态和联系；神经作用；神经分化；神经突延伸；突触形成；和神经营养因子的相互作用。

•  神经保护作用：免于凋亡；抗氧化性质；抗炎性质；增加大脑血流；增加葡萄糖转运至脑内；减轻应激时的皮质激素反应；和神经营养因子相互作用。

•  对神经递质的影响：乙酰胆碱；去甲肾上腺素；5-羟色胺；多巴胺；谷氨酸；γ-氨基丁 酸；神经肽。

•  对胶质细胞的影响。

•  对涉及阿尔茨海默病蛋白的影响：淀粉样前体蛋白；Tau蛋白；阿朴脂蛋白E。

   

  一般认为，HRT防治AD的神经生物学基础在于：

•  促进神经突触生长和重塑

•  有助于胆碱能神经元的生长存活

•  减少β淀粉样肽沉积

•  抗氧化和抗自由基作用

•  维持细胞内钙平衡

•  调节载脂蛋白E的表达

  
      在WHI（Women's Health Initiative）和WHIMS（Women's Health Initiative Memory Study）的研究发表之前，普遍认为HRT能够改善认知功能，降低老年痴呆病（~50%）。两项研究发表以后，颠覆了以往的结论。但是这两项研究应用的都是口服的拮抗性结合雌激素（CEE），而且研究人群超过65岁。到目前为止，大量的临床观察研究和随机对照研究显示HRT能够改善认知功能，但也有一些相反的结论。这些矛盾和不一致的主要原因在于研究的异质性（参加者的健康状况，药物剂型，使用开始时间，应用时间长短等）。本综述作者总结了几项理论发现以解释这些研究的矛盾不一致，这些理论包括：

•  窗口期理论：HRT应该在围绝经期前后开始，>绝经后5年才开始应用不仅不能提高认知功能，还会损伤认知。不过窗口期伦理也存在不一致的研究。

•  健康细胞偏倚理论（Women's Health Initiative Memory Study）：由Brinton及同事提出。该理论认为，选择HRT的女性其系统性的健康水平可能要优于不应用HRT的女性。健康的神经细胞暴露于雌激素时会产生上述神经保护效应，但是在衰老的或病损的细胞中，雌激素不仅不会提供保护效应，而且还会促进疾病病生理过程。

•  雌激素制剂的差异：雌激素皮贴剂主要含E2，而口服CEE主要包含E1。虽然都能缓解更年期症状，但是含有E2的雌激素对于女性E2：E1比例更加合适（E2：E1比例失调的急剧变化正是围绝经期的主要生理特点）。口服CEE需要肝脏代谢，有其肝代谢的首过效应。

•  孕激素制剂的差异：甲羟孕酮（MPA）会减少E2带来的对认知功能的好处，而微粒化的孕激素其生物效应与自然的孕酮相似，可能会减少MPA带来的不良反应，如心脏疾病，脂代谢异常，和血栓疾病等。

  
      另一方面，绝经过渡期急剧变化的激素水平和更高的抑郁症发病率有关，但是HRT治疗抑郁症的证据还并不够充分。大量观察性研究均未能发现绝经状态、HRT制剂和情绪水平的相关性。但是在随机对照研究却支持雌激素对于情绪的改善作用。

  
      总之，雌激素和认知、情绪之间的关系非常复杂。目前的HRT尚未能做到将绝经后的激素环境实现绝经前生殖激素和靶器官那种精细和动力学的相互作用。尽管还有一些负面发现，但是仍不断有证据支持HRT对于认知和情绪的改善作用，尤其是经皮雌激素和微粒化孕激素的使用。未来的研究将实现方法学的一致性，以准确定性HRT的效果。正在开展的前瞻研究包括Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)及其附属研究the KEEPS Cognitive and Affective Study (KEEPS-Cog)。

 

[1]        Fischer B, Gleason C, Asthana S. Effects of hormone therapy on cognition and mood. Fertil Steril. 2014;101(4):898-904.

 

                                                                                                                              （李雷）