调控原始卵泡生长发育机制的研究进展

作者:聂明月|杨晓葵 单位:,首都医科大学附属北京妇产医院生殖医 来源:国际生殖健康/计划生育杂志2014年7月第33卷第4期
2015-12-22 阅读

在哺乳动物卵巢中,原始卵泡的数量最多,然而仅有少部分原始卵泡能发育成熟并排卵,大部分卵泡将发生闭锁。卵泡的生长发育是-个复杂的生理过程,多种因素参与这-过程。原始卵泡生长的启动是指原始卵泡向初级卵泡的转变,由于原始卵泡上尚无卵泡刺激素(FSH)受体表达,因此这-阶段是非促性腺激素依赖期。探索原始卵泡的启动机制有助于对卵巢生理和病理更深层次的了解。现对促进和抑制原始卵泡启动的相关分子机制作-综述。

1 促进原始卵泡生长启动的因素

1.1 生长分化因子9(growth diferentiation factor9GDF-9) GDF-9是转化生长因子β(transforming growth factor—BTGF—p)超家族成员之-GDF-9是卵母细胞分泌的糖蛋白,主要表达于卵母细胞中,能够促进颗粒细胞的增殖与卵泡膜细胞的分泌。

研究表明,敲除GDF-9基因后小鼠卵泡发育阻滞,且颗粒细胞增殖受限,维持在单层状态。添加重组GDF-9后,体外培养人的卵巢组织可使原始卵泡启动增多。GDF-9可以通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinasesERK)、母亲DPP同源物(mothers against decapentaplegic homologSMAD)等信号传导途径调节卵泡颗粒细胞增殖、卵泡的发育及排卵。GDF'9还可以通过影响颗粒细胞中前列腺素合成酶2等基因的表达,促进卵丘的扩张和卵泡的生长

1.2 骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP) BMPTGF—B超家族的另-成员,具有调节细胞增殖和分化等功能。其中,BMP-4BMP-7BMP-15对卵泡启动具有正向促进作用,有助于卵泡的存活和发育。

BMP-4能促进原始卵泡发育,增强原始卵泡向初级卵泡的转化。BMP-4蛋白位于卵泡的基质细胞和基膜上,其受体存在于颗粒细胞和卵母细胞中。

研究表明,在添加BMP-4条件下培养4日龄大鼠卵巢可以观察到原始卵泡数目减少、启动增加;而加入BMP-4特异性抗体将观察到卵巢组织体积明显减小,且初级卵泡数量较少,原始卵泡数量较多,说明BMP-4在原始卵泡启动过程中发挥正向作用。BMP-4还具有调控甾体类激素合成与分泌的功能,可以通过促进FSH介导的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)通路增加雌激素的分泌,抑制孕激素的合成。

BMP-7存在于卵泡膜问质细胞上,对卵泡的作用与BMP-4相似。给新生小鼠卵巢注射重组BMP-7后发现原始卵泡数减少,初级、窦前、窦卵泡数量增多。添加BMP-7体外培养大鼠卵巢也可观察到类似现象。这些结果说明BMP-7可能促进原始卵泡发展成为生长卵泡。近期研究表明,BMP-4BMP-7分别通过磷脂酰肌醇3激酶/丙酮酸脱氢酶激酶1/蛋

白激酶B(PI3KPDK-1Akt)PI3KPDK-1/蛋白激酶C(PKC)通路发挥抑制颗粒细胞凋亡的作用,调控颗粒细胞增殖。

BMP-15由卵母细胞分泌,在人类原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、窦前卵泡、窦卵泡和成熟卵泡均有表达。BMP-15通过Kit配体/酪氨酸蛋白激酶受体(kit ligandc—kitKLc—kit)信号通路促进颗粒细胞的增殖。BMP-15基因敲除后,c—kit受体表达受影响,导致卵泡膜细胞不能正常形成㈣。BMP-15还可以调控颗粒细胞和卵母细胞发育,在形成优势卵泡与闭锁卵泡的过程中发挥重要作用。BMP-15某些基因位点的突变可能与卵巢早衰(premature ovarian

failurePOF)具有相关性,但具体的发病机制有待进-步探索

1.3  Kit—KL信号传导Kitl酪氨酸激酶受体蛋白,其配体为KLKit表达于卵母细胞表面,KL由颗粒细胞产生,Kit—KL信号传导是原始卵泡启动和发育的必要条件。体外培养4日龄大鼠的卵巢组织添KL后原始卵泡迅速发育,而加入C—kit单克隆抗体后启动被彻底阻断;通过基因敲入的方法,纯合Kit 突变雌性小鼠原始卵泡启动加速,对原始卵泡向初级卵泡的转化起作用。Kit—KL可激活AktPI3K信号通路,调节细胞增殖、生存、迁移和代谢。

1.4 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factorbFGF) bFGF表达于原始卵泡和初

级卵泡的卵母细胞,其受体位于周围的颗粒细胞。bFGF通过作用于周围的颗粒细胞促进原始卵泡生长启动。阻断内源性bFGF将导致原始卵泡启动减少。bFGF还可以通过作用于KL增加原始卵泡向初级卵泡的转化。其中FGF-10越来越受到关注,在未成年和成年女性的卵母细胞和颗粒细胞中均存在FGF-10表达。FGF-10具有维持窦前卵泡的形态学稳定性,促进已启动卵泡生长的作用

1.5 白血病抑制因子(1eukemia inhibitory factorLIF) LIF是白细胞介素6(IL-6)家族成员,可对多种组织和细胞的生长、凋亡进行调节。LIFIt促进原始卵泡向初级卵泡转化,加入LIF抗体能阻断这-过程。LIF上调颗粒细胞中KL mRNA的表达,从而加速卵泡生长的启动。LIF可以激活前颗粒细胞酪氨酸蛋白激酶1/信号转导及转录活化因子3(JAK1STAT3)通路正向调控原始卵泡的活化。此外,LIF还能与FSH联合作用,促进卵母细胞的发育和成熟。

2 抑制原始卵泡生长启动的因素

2.1 10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)  PTEN是人类l0号染色体上的-个抑癌基因,也是PI3K通路中的-个负调控子,具有促进细胞凋亡,调控细胞周期的功能。PTEN蛋白存在于卵母细胞和颗粒细胞胞质中,当原始卵泡生长启动后,PTEN蛋白的表达下调。PTEN功能缺失可导致原始卵泡过度活化。PTEN缺失或突变可以使PI3K通路信号增强,PIP3水平增加,Akt磷酸化加强,促进了叉头转录因子FOXO3a的核转运,表现为原始卵泡过度活化,发育到初级和次级卵泡阶段,导致整个原始卵泡池的过早激活。由于卵泡的激活和发育是不可逆的,卵泡生长启动后如果没有被选中继续发育就会闭锁。若原始卵泡过量消耗将导致POF。因此,未成熟卵母细胞PTEN—PI3KAkt信号传导对调控原始卵泡启动后卵母细胞的生长有重要作用。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycinmTOR)-种丝/苏氨酸蛋白激酶,在哺乳动物中主要以mTORC1mTORC2两种形式存在。特异性阻断PTEN—PI3KAkt—mTORC l信号通路可以有效阻滞原始卵泡池的过早启动,使卵巢的卵泡容量得到保存。PTENPI3KAkt—mTORC1作用的关系有望成为临床防治POF的突破口之-

2.2 FOXO3a FOXO家族是叉头转录因子家族的-个亚类,包括FOXO3aFOXO1FOXO4,是PTENPI3KAkt通路的下游组分。FOXO3a主要在原始卵泡及早期初级卵泡卵母细胞核表达,在以后阶段的卵泡中表达减少。FOXO3a参与卵母细胞的凋亡。小鼠若敲除此基因,出生后23周原始卵泡即全面启动,早年就因原始卵泡池消耗而不孕。FOXO3a下调促进原始卵泡生长启动,FOXO3a是卵泡启动的-个抑制性因子。FOXO3aAkt的底物,其功能受PI3KPTEN调控。卵母细胞FOXO3aPTENPI3K的下游产物。FOXO3a在原始卵泡募集时进入细胞核,生长启动时运出细胞核,卵母细胞特异性眦敲除后,PI3K介导的Akt激活,FOXO3a过度磷酸化,运出细胞核,刺激原始卵泡启动

2.3 FOXL2   FOXL2是叉头转录因子超家族的另-成员。哺乳动物的FOXL2表达于眼睑和卵巢,从原始卵泡到窦前卵泡阶段,FOXL2在颗粒细胞中表达水平逐渐下降。人类FOXL2突变会导致-种常染色体显性遗传病——先天性小睑裂综合征,又称睑裂狭小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征(ble pharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndromeBPES),典型特征是眼睑发育不良,且容易发生POF ”

FOXL2可抑制某些卵泡增殖、分化相关基因的转录。小鼠FOXL2基因失活后,颗粒细胞不能由扁平转变为立方形,原始卵泡中大部分卵母细胞发生闭锁,因此,FOXL2是抑制原始卵泡生长的重要原因。

2.4  p27 CipKip家族可抑制细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin—dependent kinaseCdk)的活性,p27CipKip家族成员,具有抑制细胞周期的作用。p27表达于原始卵泡和初级卵泡卵母细胞核中。p27缺失小鼠原始卵泡池过早启动,在早年就发生POF,表明在卵母细胞和前颗粒细胞中p27是卵泡生长启动的抑制因子,可以维持原始卵泡的静息状态,防止原始卵泡过早启动;此外,p27通过抑制停留在减数分裂双线期的卵母细胞细胞周期依赖性激酶2/细胞分裂周期2-细胞周期素AE1(cyclin—dependent kinase-2cell division cycle-2-cyclin AE 1Cdk2

Cdc2-cyclin AE1)功能调控卵母细胞的生长,还可以作用于凋亡相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(caspase-9)caspase-3easpase-7及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poty ADP—ribose polymerasePARP)介导卵泡的闭锁

S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase—associated protein 2Skp2)可以促进P27蛋白降解,Skp2基因缺失小鼠p27水平增高,卵泡发育紊乱,卵巢储备量明显减少,基因缺失小鼠胚胎卵巢细胞凋亡明显加剧,使小鼠原始卵泡池的容量在性成熟和POF后进-步显著减少

2.5 抗苗勒管激素(anti-MiillerianhormoneAMH)AMH又称苗勒管抑制物(Mtfllerian—inhibitory

substanceMIS),是TGF—B超家族成员,AMH在胚胎期参与性分化和男性性腺的发育。女性卵巢中窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞可分泌AMH。原始卵泡、闭锁卵泡和卵泡膜细胞中无表达。在生育期,随着年龄的增长,AMH水平逐渐下降,至绝经期血清中检测不到AMH。小鼠Amh基因敲除后,原始卵泡缓慢减少,至4月龄时,原始卵泡池明显耗竭,说明AMH可抑制原始卵泡的启动。进-步研究发现,培养人卵巢皮质组织加入重组鼠AMH后,原始卵泡的启动也被抑制。这些研究提示AMH对原始卵泡向初级卵泡的转化起抑制作用。

3 原始卵泡启动失调与女性生殖内分泌疾病

女性生殖功能的衰老是-个自然而渐进的过程,在此过程中卵母细胞的数量和质量缓慢下降。

由于疾病或医源性因素(如化疗等)使原始卵泡池耗竭时,绝经提早发生,女性丧失生育能力。任-抑制分子的功能缺失都会导致原始卵泡池过早地、不可逆地启动。这种原始卵泡池的整体激活会导致休眠卵泡储存量减少,最终导致卵巢早衰。POF患者在40岁前由于卵巢功能减退而发生绝经,血清FSH>40 IUL。由于原始卵泡的启动是-个不可逆的过程,过度启动会导致卵泡的早期消耗,发生卵巢功能减退及POFPOF可能是由于卵泡池过度启动或卵泡发育障碍导致闭锁增加引起的,其特点之-就是卵巢缺少功能性卵泡,绝经后女性不仅失去生育能力,随之而来的还有-系列生理功能紊乱,导致生活质量明显下降。

4 前景

在哺乳动物卵巢中,原始卵泡的数量最多,然而仅有少部分原始卵泡能发育成熟并排卵,大部分卵泡将闭锁。如果将原始卵泡进行体外培养,就有可能提供更多的生育机会。探索原始卵泡的启动机制不仅有助于对卵巢生理和病理更深层次的了解,还有助于体外调控原始卵泡的启动,为POF、卵巢功能减退患者的治疗提供理论依据。

 

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